X
Код презентации скопируйте его
Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины)
Скачать эту презентацию
Презентация на тему Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины)
Скачать эту презентациюCлайд 1
http://prezentacija.biz/
Cлайд 2
Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины)
Cлайд 3
Цель лекции: Изучить физико-химические и фармакологические свойства, методы оценки качества лекарственных средств указанной группы во взаимосвязи со структурой.
Cлайд 4
План лекции: План излагаемой лекции соответствует всем разделам фармакопейной статьи.
Cлайд 5
Пенициллины Структурной основой природных и синтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из тиазолидинового цикла (А) и лактамного цикла (В):
Cлайд 6
Специфическая биологическая активность обусловлена наличием тиазолидинового и лактамного колец, а также заместителем в 6-ом положении. Биосинтез природных пенициллинов осуществляется отобранными промышленными штаммами плесени, инкубированными в питательной среде, содержащей аминокислоты, углеводы, жиры и обязательно предшественников для формирования радикала в 6-ом положении.
Cлайд 7
Для выделения и очистки пенициллинов используют хроматографию, ионообменную сорбцию. Природные пенициллины имеют серьезный недостаток – они легко разрушаются под действием фермента пенициллиназы (β-лактамазы). Это послужило предпосылкой для синтеза полусинтетических пенициллинов на основе 6-амино-пенициллановой кислоты (6-АПК), которую чаще всего ацилируют по аминогруппе в 6-ом положении.
Cлайд 8
Природные пенициллины Структурные формулы 1.Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль Benzylpenicillinum natrium (kalium)
Cлайд 9
2.Бензилпенициллина новокаиновая соль Benzylpenicillinum novocainum
Cлайд 10
3.Бензатин-бензилпенициллин Benzathinum Benzylpenicillinum N,N’ - дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина
Cлайд 11
4.Феноксиметилпенициллин Phenoxymethylpenicillinum
Cлайд 12
Полусинтетические пенициллины 1.Ампициллина тригидрат Ampicillinum trihydratum α-аминобензилпенициллин
Cлайд 13
2.Оксациллина натриевая соль Oxacillinum natrium натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллина моногидрат
Cлайд 14
3.Карбенициллина динатриевая соль Carbenicillinum dinatrium динатриевая соль 6-(α-карбокси фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
Cлайд 15
4.Амоксициллин Amoxicillinum trihydratum α-амино-п-оксибензилпенициллин
Cлайд 16
Физические свойства Препараты – белые кристаллические порошки, без запаха. Натриевые и калиевые соли слегка гигроскопичны, карбенициллина динатриевая соль – гигроскопична.
Cлайд 17
Растворимость пенициллинов препарат вода спирт хлороформ Na,K-соли бензилпенициллина легко растворим практически нерастворим Динатриевая соль карбенициллина легко медленно растворим - Бензилпенициллина новокаиновая соль мало мало умеренно растворим Бензатин-бензилпенициллин мало - практически нерастворим Феноксиметил- пенициллин мало растворим растворим
Cлайд 18
Растворимость пенициллинов препарат вода спирт хлороформ Ампициллин мало практически нерастворим практически нерастворим Оксациллина Na-соль легко трудно растворим - Амоксициллин мало - практически нерастворим
Cлайд 19
Определение подлинности 1. УФ – спектроскопия: соли бензилпенициллина λ = 280-286 нм. феноксиметилпенициллин λmax= 268-274 нм, λmin = 272 нм; ампициллин λmax = 256, 261, 267, λmin = 255, 260, 266 нм
Cлайд 20
Определение подлинности 2. ИК - спектроскопия 3. Удельное вращение 4. ВЭЖХ 5. ТСХ
Cлайд 21
Общие реакции для группы β - лактамидов Разрыв β–лактамного кольца – образование медной соли гидроксамовой кислоты – осадок зеленого цвета. NH2OH NaOH
Cлайд 22
Cu2+ Зеленый осадок
Cлайд 23
C FeCl3 – образуется комплексная соль красного цвета
Cлайд 24
Обнаружение азотистого основания а) с насыщенным раствором йода – коричневый осадок; б) с реактивом Майера – белый осадок.
Cлайд 25
Проба Лассеня для обнаружения N и S Препарат прокаливают с солями Na, фильтруют: а) к части фильтрата добавляют FeSO4, затем при подкислении приливают FeCl3. Образуется синий осадок – берлинская лазурь. 6NaCN + FeSO4 → Na4[Fe(CN)6] + Na2SO4; 3Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12NaCl б) часть фильтрата нагревают с соляной кислотой, образуется H2S, который обнаруживается по почернению бумаги пропитанной Pb(CH3COO)2.
Cлайд 26
Окислительная минерализация а) сплавление со щелочью с образованием S2- иона: S2- + Pb2+ → PbS или с нитропруссидом Na – красно-фиолетовое окрашивание Na4[Fe(CN)5NOS] б) минерализация в концентрированной азотной кислоте (HNO3) до сульфат – иона: SO42- + Ba2+ → BaSO4 ↓
Cлайд 27
Реакция на СООН – группу: образование комплексных солей с FeCl3 FeCl3
Cлайд 28
ампициллин – желтое окрашивание; бензилпенициллин (Na, K) – желтый осадок; феноксиметилпенициллин – желто-зеленый осадок.
Cлайд 29
Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте). Феноксиметилпенициллин + р-в Марки - красно-коричневое окрашивание (ауриновый краситель). Реакция идет без нагревания только для феноксиметилпенициллина. H+ Препарат гидролиз H+ гидролиз феноксиуксусная кислота +
Cлайд 30
Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте). Соли бензилпенициллина + р-в Марки - красно-коричневое окрашивание Ампициллин + р-в Марки - темно-желтое окрашивание Амоксициллин + р-в Марки - темно-желтое окрашивание
Cлайд 31
Частные реакции 1. Бензилпенициллина Na и K соли Осаждение свободной кислоты при добавлении соляной кислоты – белый осадок, растворимый в избытке кислоты.
Cлайд 32
HCl HCl гидролитическое расщепление, изомеризация
Cлайд 33
Пенилловая кислота HCl
Cлайд 34
Обнаружение катионов Na и K 1) окраска пламени 2) с кобальтинитритом Na на К+ - оранжево-желтый осадок.
Cлайд 35
Реакция Витали-Морена: Препарат выпаривают в смеси с дымящей HNO3, а затем прибавляют спиртовый раствор KOH и ацетон – фиолетовое окрашивание.
Cлайд 36
Выделение фенилуксусной кислоты после кипячения в 4% NaOH и последующего добавления избытка разбавленной H2SO4 (по запаху)
Cлайд 37
2. Бензилпенициллина новокаиновая соль: На новокаин – образование азокрасителя с β-нафтолом NaOH HCl β-нафтол NaNO2
Cлайд 38
3. Бициллин-I (бензатин-бензилпенициллин): Обнаружение N,N – дибензилэтилендиамина. После добавления NaOH и извлечения эфиром реакция с пикриновой кислотой – желтые кристаллы. Определяют tпл
Cлайд 39
Окислительное разложение: Препарат + NaOH + KMnO4 – зеленое окрашивание При нагревании появляется запах бензальдегида. Действуют K2Cr2O7 и ледяной CH3COOH – образуется золотисто-желтый осадок
Cлайд 40
4. Ампициллина тригидрат: с реактивом Фелинга – красно-фиолетовое окрашивание (образование медных комплексов). нагревание с нингидрином – вишневое окрашивание за счет фениламиноуксусной кислоты.
Cлайд 41
5. Карбенициллина натриевая соль: реакция декарбоксилирования: добавляют Na2CO3 и фенолфталеин – розовое окрашивание, нагревают - окраска фенолфталеина исчезает.
Cлайд 42
6. Амоксициллин Амоксициллин имеет свободный фенольный гидроксил и реагирует с реактивом Миллона: (р-р HNO3,содержащий NO2,NO3,Hg+2,Hg+) Hg2+ HNO2
Cлайд 43
Чистота: кислотность или щелочность (рН = 5,5; 7,5); потеря в массе при высушивании; испытания на токсичность, пирогенность, стерильность; термостабильность – при нагревании препарата до 1,5 часов при 1700С допускается снижение содержания суммы пенициллинов не более 10%;
Cлайд 44
Чистота: светопоглощающие примеси; йодсорбирующие примеси не более 6% (обратная йодметрия); остаточные растворители - ГЖХ; триметиламин, диметиланилин (ампициллин) – ГЖХ; феноксиуксусная кислота (феноксиметилпенициллин) - ВЭЖХ.
Cлайд 45
Устойчивость бензилпенициллина устойчив на холоду только в сухом состоянии, при повышенной температуре в присутствии влаги, следов тяжелых металлов в кислой и щелочной среде разлагается. Производные полиэтиленгиколя, ПАВ и других вспомогательные вещества снижают устойчивость. Наиболее устойчив при рН 6,0-7,0.
Cлайд 46
Гидролиз и разложение: В щелочной среде: пенициллоиновая кислота пениллоиновая кислота -CO2
Cлайд 47
В кислой среде: Пенициллоиновая кислота разлагается до: + пенальдиновая кислота пеницилламин
Cлайд 48
В сильно кислых растворах рН
Cлайд 49
пениллоиновая кислота пенилловая кислота -CO2 -H2O
Cлайд 50
Количественное определение Состоит из двух этапов: определение суммы пенициллинов и определение соответствующего препарата. 1. Обратная йодометрия (ГФХ) продукты последовательного щелочного, а затем кислотного гидролиза окисляют избытком стандартного раствора йода J2 при рН 4,5
Cлайд 51
H+ пенициламин пенальдиновая кислота + динатриевая соль пенициллоиновой кислоты NaOH
Cлайд 52
пенальдиновая кислота пенициламин пенициламиновая кислота Избыток J2 оттитровывают тиосульфатом натрия Na2S2O3 + I2 2 HI + 6 HI 3 I2
Cлайд 53
2. Меркуриметрический метод после последовательного щелочного и кислотного гидролиза титруют Hg(NO3)2 Точка эквивалентности регистрируется потенциометрически НД (амоксициллин) Hg(NO3)2 Hg(NO3)2
Cлайд 54
определяют Na, K, новокаиновую соли Бензилпенициллин извлекают амилацетатом и осаждают в виде N-этилпиперидиновой соли. 3. Гравиметрический метод
Cлайд 55
В новокаиновой соли бензилпенициллина новокаин определяют обратной нейтрализацией. Новокаин извлекают хлороформом и титруют серной кислотой, избыток которой оттитровывают NaOH. (МФ) Na2SO4 + 2H2O H2SO4 + 2NaOH H2SO4 Или СФ в водно-метанольном растворе при λ 290 нм
Cлайд 56
Определение бензатина после извлечения эфиром методом неводного титрования 2HClO4 СH3COOH Растворитель – ледяная уксусная кислота, индикатор – 1-нафтолбензеин
Cлайд 57
Na - соль оксациллина, динатриевую соль карбенициллина определяют методом обратной нейтрализации NaOH изб. NaOH + HCl → NaCl + H2O индикатор - фенолфталеин
Cлайд 58
Спектрофотометрический метод (ФС, МФ) а) Феноксиметилпенициллин в NaOH при λ 269 нм б) МФ – (препарат взаимодействует с раствором имидазола и HgCl2 – образуется соль пеницилленовой кислоты R-S-HgCl) λ=325 нм ФЭК
Cлайд 59
Активность пенициллинов – метод диффузии в агар 1 ЕД = 0,5988 мкг химически чистой Na-соли бензилпенициллина
Cлайд 60
Применение: антибактериальные препараты. Совместимость: пенициллины нельзя объединять с аминогликозидами в одном шприце, т.к. образующиеся пенициллоиновые кислоты дают соли с основными аминогликозидами Хранение: в сухом месте при комнатной температуре, флаконы.
Cлайд 61
Фармакокинетика: выводятся с мочой 90% в неизменном виде, остальное в виде неактивных продуктов: пенициллоиновая кислота и диметилцистеин. Феноксиметилпенициллин: 30-35% превращается в п-оксифеноксиметилпенициллин, в большей степени связывается с белками.
Cлайд 62
Цефалоспорины Структурная основа – конденсированная система, состоящая из ß – лактамного кольца и дигидротиазинового цикла
Cлайд 63
Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.
Cлайд 64
Получение: природный цефалоспорин С – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Cephalosporium salmosynnematum. Цефалоспорин С – токсичен и малоэффективен и является источником получения полусинтетических цефалоспоринов, а именно 7- аминоцефалоспорановой кислоты.
Cлайд 65
Из пенициллинов с помощью химической трансформации можно получить 7 –аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту. [O] 7АДЦК
Cлайд 66
Цефалексин (кефлекс) Cefalexinum 7(α-D-фенилглициламин) –3-метил-3-цефем-4 карбоновая кислота
Cлайд 67
Цефалотина натриевая соль Cefalotinum natrium Натриевая соль –7-(тиенилацетамидо) цефалоспорановой кислоты
Cлайд 68
Описание: белые кристаллические порошки, практически не растворимы в хлороформе и эфире. Цефалотина натриевая соль – легко растворима в воде, мало растворим в этаноле. Цефалотин – трудно растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Цефалексин – амфотерен (-NH2, -СООН).
Cлайд 69
Идентификация 1.Спектрофотометрия в УФ и ИК областях. λ = 260 нм, 4000-400 см-1, ЯМР. 2.ТСХ. 3.Удельное вращение.
Cлайд 70
4. Гидроксамовая проба Cu(NO3)2 NH2OH OH-
Cлайд 71
5. Реакция с солями тяжелых металлов
Cлайд 72
6. Цефалексин - на аминокислоту: нингидриновая проба и реакция комплексообразования с ионами Cu2+ в среде уксусной кислоты - после прибавления гидроксида натрия образуется оливково-зеленое окрашивание. 7. С реактивом Марки. 8. Со смесью 80% H2SO4 и 1% HNO3: цефалексин – желтое окрашивание; цефалотина натриевая соль – оливково-зеленое окрашивание. 9. Реакция на Na+. 10. Реакция на органически связанную S.
Cлайд 73
Чистота: примеси – ВЭЖХ; наличие специфических примесей – ГЖХ.
Cлайд 74
Количественное определение: 1. Обратная йодометрия: 1 эквивалент цефалоспорина требует 4 эквивалента J2. 2. Меркуриметрия. 3. Цефалоспорин – неводное титрование: растворитель – смесь муравьиной и ледяной уксусной кислот и ацетона; титрант – диоксановый раствор HClO4; точка эквивалентности регистрируется потенциометрически. 4. СФМ. 5. ВЭЖХ.
Cлайд 75
Cлайд 76
Хранение: в хорошо укупоренной таре. Применение: антибактериальные (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).
Cлайд 77
Стабильность: В сильнокислой среде – гидролиз 3 –ацетоксиметильной группы.
Cлайд 78
В щелочной среде или под действием ß-лактамаз: OH- Ангидродезацетилцефалоспориновая кислота
Cлайд 79
Ингибиторы ß- лактамаз. Пенициллины и цефалоспорины ингибируются ß-лактамазами, для увеличения их активности используют ингибиторы ß-лактамаз: клавулановую кислоту и сульбактам.
Cлайд 80
Выделяется определенными штаммами микроорганизмов, обладает слабой антибактериальной активностью, но эффективно угнетает ß-лактамазы. В медицине часто применяется в комбинации с амоксициллином.
Cлайд 81
Калиевая соль клавулановой кислоты. 3-(2-оксилиден)-7-оксо-4-окса-1-азобицикло [3.2.0] гептан-2 карбоксилат калия
Cлайд 82
Описание: белый кристаллический порошок, гигроскопичен, легко растворим в воде, мало растворим в этаноле, очень мало растворим в ацетоне.
Cлайд 83
Идентификация: ИК-спектроскопия; ВЭЖХ; реакция на К+.
Cлайд 84
Испытание на чистоту и количественное определение проводят методом ВЭЖХ. Стабильность: водные растворы разлагаются при рН 6,0-6,3. Метаболизм: до 60% препарата выводится с мочой в неизменном виде.
Cлайд 85
Сульбактам Sulbactamum Сульбактам – сульфон пенициллановой кислоты. 1,1-диоксидпенициллановой кислоты.
Cлайд 86
Описание: белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, натриевая соль легко растворима в воде, кислотах, мало растворима в ацетоне и хлороформе.
Cлайд 87
Анализ аналогичен пенициллинам Идентификация: 1. ТСХ 2. Обнаружение Na+ Чистота: ВЭЖХ, прозрачность, цветность
Cлайд 88
Количественное определение 1. Спектрофотометрия 2. ВЭЖХ Хранение в сухом, защищённом от света месте
Cлайд 89
Уназин Unasyn Уназин состоит из ампициллина натрия и сульбактама натрия (2:1).
Cлайд 90
Описание: белый кристаллический порошок, легко растворим в воде. Уназин необратимо ингибирует ß-лактамазу и тем самым повышает устойчивость ампициллина.
